Institut de Génétique et Microbiologie
UMR 8621

Contact : Agnès DELAHODDE

Directeur de Recherche CNRS - Responsable d’équipe Équipe : Fonctions et Dysfonctions des Mitochondries Tél : 01 69 15 46 61 Email : agnes.delahodde(AT)igmors.u-psud.fr Bât. 400, pièce n°19

Equipe

Agnès DELAHODDE, DR2 CNRS
Emmanuel DASSA, Maître de Conférences Université Paris-sud 11
Damien PICHARD, Assistant-Ingénieur CDD
Raynald COSSARD, Technicien UPS
Michela ESPOSITO, Post-doc
Rémy SAUNIER, Doctorant
Laras PITAYU, Doctorante

PROJETS

1. Rôles non-conventionnels de sous-unités régulatrices du protéasome dans la biogénèse mitochondriale
L’objectif de notre étude est d’élucider le rôle de certaines sous unités du protéasome en dehors du protéasome. Le protéasome, responsable de la dégradation des protéines polyubiquitinilées, joue un rôle majeur dans un grand nombre de fonctions cellulaires, mais de part son aspect modulaire et dynamique il a été clairement établi que l’activité du protéasome n’est pas réduite à la dégradation des protéines. Le protéasome et/ou des sous complexes du protéasome jouent aussi un rôle crucial dans les mécanismes de transcription et de réparation de l’ADN, indépendamment de l’activité de dégradation des protéines. Très récemment, nous avons proposé qu’une des sous-unités de la particule régulatrice du protéasome régule la biogénèse mitochondriale indépendamment de son rôle au sein du protéasome.

Grâce à un mutant très particulier de la sous-unité Rpn11 du lid, de phénotypes jamais rencontrés pour d’autres mutants du protéasome, nous venons de montrer que cette protéine a une fonction en dehors du protéasome régulant la morphologie mitochondriale, la respiration et le maintien de l’ADNmt (Rinaldi et al., 2008). Notre projet de recherche débute avec l’élucidation de cette nouvelle fonction et devrait apporter de nombreuses informations et pistes d’études quant à la régulation de la morphologie mitochondriale et la stabilité du génome mitochondrial avec le reste de la cellule et au niveau du cycle cellulaire.

2. Identification de nouveaux gènes nucléaires régulant le maintien du génome mitochondrial
Le deuxième thème de recherche développé au laboratoire se fait en étroite collaboration avec l’équipe d’Agnès Rötig (INSERM U781, Génétique Humaine). Il s’agit d’identifier de nouveaux gènes nucléaires impliqués dans les maladies mitochondriales infantiles. Dans les cytopathies mitochondriales liées à des mutations de gènes nucléaires, il existe deux sortes de gènes : (i) des gènes codant pour les sous-unités de la chaîne respiratoire, et (ii) des gènes codant pour des protéines impliquées dans le maintien et la réplication de l’ADN mitochondrial (ADNmt). Les mutations de ces gènes peuvent s’accompagner d’anomalies quantitatives et/ou qualitatives de l’ADNmt : délétions multiples et déplétion de l’ADNmt. Les acteurs moléculaires régulant ces processus sont encore peu connus et à l’heure actuelle, le gène muté a été caractérisé pour seulement 30% des patients présentant une déficience en ADNmt.
Afin d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans la stabilité et la transmission de l’ADNmt, nous avons mis au point une nouvelle méthodologie à grande échelle. L’implication des gènes humains, orthologues aux gènes de nématode, identifiés dans le crible, sera analysée en collaboration avec le laboratoire d’A. Rötig. Ces nouveaux gènes seront de bons candidats à séquencer chez les patients.

D’un point de vue plus fondamental, l’étude de la fonction de ces gènes et les conséquences de leur altération au niveau cellulaire, pourront être réalisées chez la levure, le nématode et les cellules humaines en culture, pour lesquels nous possédons déjà différents outils. Nous espérons ainsi améliorer les connaissances autour de la fonction mitochondriale, à une étape clé qu’est le maintien de l’ADNmt.

Mots clés : Proteasome - morphologie mitochondriale - organelles - stabilité ADNmt - S. cerevisiae - C. elegans.

Publications récentes

Esposito M, Piatti S, Hofmann L, Frontali L, Delahodde A and Rinaldi T, (2010), Analysis of the rpn11-m1 proteasomal mutant reveals connection between cell cycle and mitochondrial biogenesis, FEMS Yeast Res, 11(1):60-71

Addo MG, Cossard R, Pichard D, Obiri-Danso K, Rotig A and Delahodde A, (2010), Caenorhabditis elegans, a pluricellular model organism to screen new genes involved in mitochondrial genome maintenance, Biochim Biophys Acta, 1802(9):765-73

Michot C, Hubert L, Brivet M, De Meirleir L, Valayannopoulos V, Muller-Felber W, Venkateswaran R, Ogier H, Desguerre I, Altuzarra C, Thompson E, Smitka M, Huebner A, Husson M, Horvath R, Chinnery P, Vaz FM, Munnich A, Elpeleg O, Delahodde A, de Keyzer Y and de Lonlay P, (2010), LPIN1 gene mutations : a major cause of severe rhabdomyolysis in early childhood, Hum Mutat, 31(7):E1564-E73

Hofmann L, Saunier R, Cossard R, Esposito M, Rinaldi T and Delahodde A, (2009), A nonproteolytic proteasome activity controls organelle fission in yeast, J Cell Sci 122(Pt 20) : 3673-83

Archer CT, Delahodde A, Gonzalez F, Johnston SA and Kodadek T, (2008), Activation domain-dependent mono-ubiquitylation of gal4 protein is essential for promoter binding in vivo, J Biol Chem 283(18) : 12614-23

Mollet J, Delahodde A, Serre V, Chretien D, Schlemmer D, Lombes A, Boddaert N, Desguerre I, de Lonlay P, de Baulny HO, Munnich A and Rotig A, (2008), CABC1 gene mutations cause ubiquinone deficiency with cerebellar ataxia and seizures, Am J Hum Genet 82(3) : 623-30

Rinaldi T, Hofmann L, Gambadoro A, Cossard R, Livnat-Levanon N, Glickman MH, Frontali L and Delahodde A, (2008), Dissection of the carboxyl-terminal domain of the proteasomal subunit rpn11 in maintenance of mitochondrial structure and function, Mol Biol Cell 19(3) : 1022-31

Mollet J, Giurgea I, Schlemmer D, Dallner G, Chretien D, Delahodde A, Bacq D, de Lonlay P, Munnich A and Rotig A, (2007), Prenyldiphosphate synthase, subunit 1 (PDSS1) and OH-benzoate polyprenyltransferase (COQ2) mutations in ubiquinone deficiency and oxidative phosphorylation disorders, J Clin Invest 117(3) : 765-72